EGFR突变NSCLC一线TKI调养前需检测PD

在接纳EGFR-TKIs调养的患者中，PD-L1抒发阳性的患者可能会发生无进展生涯期（PFS）的缩小。关联词，其对总生涯期（OS）和有用调养范例折服的影响仍不解确。在这项记忆性商议中，商议者分析了2016年1月1日至2023年4月30日历间在中国浙江邵逸夫病院（Shaw Hospital in Zhejiang，China）的两个中心接纳一线TKI调养的193例晚期EGFR突变NSCLC患者的数据。使用Ventana SP263单克隆抗体试剂盒或Dako 22C3 pharmDx试剂盒测定肿瘤细胞中PD-L1的免疫组织化学（IHC）抒发。当PD-L1抒发水平≥1%时，将其归类为阳性；当PD-L1抒发水平低于这一阈值时，将其归类为阴性。

与PD-L1抒发阴性患者比较，PD-L1阳性患者的平均PFS（9.5个月vs 17.8个月，P < 0.001）和OS（44.4个月vs 65.7个月，P = 0.016）显着较短。在改良多种身分后，PFS和OS的各别仍然具有统计学真理（PFS P < 0.001，OS P = 0.028）。在PD-L1阳性患者中，皆集讹诈抗血管生成药物显赫延迟了PFS（从9.1个月延迟至25.7个月，P = 0.026）和OS（从42个月延迟至53.5个月，P = 0.03）。一线TKI调养后，39.3%的PD-L1阳性患者和54.5%的PD-L1阴性患者发生了T790M突变（P = 0.212），两组间二线TKI调养的PFS无显赫各别。此外，后续皆集免疫调养显赫延迟了PD-L1阳性组的OS。关联词，对于PD-L1阴性患者，皆集抗血管生成调养和后线免疫调养均未暴露出在PFS或OS方面的显赫获益。

对于PD-L1阳性患者，皆集抗血管生成调养和免疫调养可显赫改善生涯结局。比较之下，PD-L1阴性患者从这些调养中获益较少，这凸显出这些调养在PD-L1阳性患者中的疗效较大。

商议布景

EGFR突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中很常见，约占亚洲患者的50%，高加索患者的25%。这些突变在东亚肺腺癌患者、女性和不抽烟者中尤其无边。EGFR TKIs的讹诈改变了EGFR突变晚期NSCLC患者的调养方式，使其成为主要的调养聘用，并显赫栽种了患者的生涯率。尽管靶向T790M耐药突变的第三代TKIs仍是设备出来，但早期耐药仍然是好多患者濒临的主要问题。目下的商议要点是了解这种耐药性的原因，并找到有用的范例来克服。

在精确医学时期，免疫查验点阻挠剂（ICIs）的使用显赫改变了NSCLC的调养范例。关联词，在EGFR突变的NSCLC患者中，PD-L1抒发频繁较低，这与该亚群对ICIs的有用鲁莽较低斟酌。既往商议标明，PD-L1阳性和阴性患者具有不同的分子谱，这可能会显赫影响患者的调养和预后。最近的聚合分析标明，在接纳EGFR TKIs一线调养时，PD-L1阳性患者的无进展生涯期（PFS）往往较短。商议PFS、PD-L1抒发和第三代TKI使用之间关系的多样商议进一步讲明了这少许。在EGFR突变阳性患者中，PD-L1抒发与总生涯期（OS）之间的关系尚不明晰。一些商议标明，PD-L1阳性可能预示着这些患者预后较差。额外是，对于第三代TKI调养患者的PD-L1景色和OS的数据仍然穷乏。此外，也有商议指出，PD-L1阳性与一线TKI调养后T790M突变发生率数落斟酌，这可能会影响后续二线调养的聘用和有用性。

在JO25567 II期商议和NEJ026 III期商议中，一线厄洛替尼皆集贝伐珠单抗显赫延迟了PFS，但未暴露出在OS方面的显赫获益。比较之下，一些记忆性商议标明，一线或后线皆集贝伐珠单抗调养可改善一线TKI调养患者的OS。此外，在一线TKIs调养进展后，皆集小分子抗血管生成药物（如安罗替尼和阿帕替尼）亦然一种可行的计谋。台湾的一项商议明确标明，在抗血管生成调养皆集一线TKIs调养时，EGFR突变患者仅在有不良预后身分的患者中有OS获益。因此，皆集抗血管生成调养可能是PD-L1阳性患者的一个有但愿的聘用。

商议者进行了一项记忆性商议，旨在明确PD-L1景色对接纳一线TKI调养的EGFR突变患者不同亚组预后的影响，额外是PD-L1景色是否影响OS。商议者比较一线TKI皆集抗血管生成调养与一线TKI单药调养的PFS获益。此外，商议者评估了抗血管生成调养和后线免疫调养对不同PD-L1景色患者OS的潜在影响。本商议旨在根据不同PD-L1景色为一线TKI调养的临床实际提供个体化的调养计谋。患者在一线或后线接纳皆集抗血管生成调养，而皆集免疫调养仅在后线接纳。

商议遏抑

患者特征：

本商议纳入的193例患者的临床特征如表1所示，患者的中位随访时辰为27.3（1.4 ~ 89.2）个月，统共患者均为腺癌，121例（62.7%）患者PD-L1抒发阴性，72例（37.3%）患者PD-L1抒发阳性，其中147例（76.1%）患者进行了22C3抗体检测，46例（23.9%）患者进行了SP263抗体检测，患者的中位年岁为64（39 ~ 86）岁，男性103例（53.3%），女性90例（46.7%），无抽烟史147例（76.2%），ECOG评分0 ~ 1分185例（96%），IV期168例（87%），III期25例（13%），基线时脑升沉46例（23.8%），骨升沉85例（44%）。基因组分析暴露99例（51.3%）患者存在19DEL突变，94例（48.7%）患者存在L858R突变。

表1

共88例（45.6%）患者一线接纳第三代TKI调养。91例（47.2%）患者接纳抗血管生成皆集调养，其中31例（16.1%）当作一线调养。其中10例患者在一线及后续调养中均接纳了抗血管生成皆集调养。25例（13%）患者接纳了免疫调养，无患者将其当作启动调养。PD-L1阳性和PD-L1阴性患者基本上具有凡俗通常的临床特征。PD-L1阳性患者具有更高的基线肿瘤负荷，如更高的基线分期（P = 0.0899）和骨升沉（P = 0.0826）。

PD-L1景色与患者预后的斟酌性：

通盘商议组患者的PFS为15.1个月（12.4 ~ 17.5个月），OS为56.4个月（44.4 ~ 68.4个月）。值得庄重的是，与PD-L1阴性患者比较，PD-L1阳性患者的PFS和OS显赫数落，如图1所示，中位PFS分别为9.5个月和17.8个月（P < 0.0001），中位OS分别为44.4个月和65.7个月（P = 0.016）。凡俗的王老五骗子分和多身分Cox归来分析暴露，PD-L1景色与PFS （P < 0.001）和OS （P = 0.028）之间一致且显赫的关联，分别如表2和表3所示。皆集抗血管生成调养的加入是影响患者PFS （P < 0.001）和OS （P = 0.021）的寂寥影响身分。此外，初诊时有脑升沉（HR 1.76，P = 0.024）、使用第三代TKIs（HR 0.59, P = 0.002）和L858R突变（HR 1.54, P = 0.009）是影响患者一线调养PFS的寂寥身分。在OS方面，骨升沉是寂寥的预后身分（HR 1.65, P = 0.039）。

图1

表2

表3

亚组分析：

商议者随后进行了亚组分析，要点是将PFS和OS当作极度事件（图2）。对于PFS亚组，险些统共亚组均暴露PD-L1（+）患者的PFS较短。关联词，在接纳一线抗血管生成皆集调养的部队中，PD-L1（+）组和（-）组的生涯无显赫各别(PD-L1 (+) vs. (-)：HR 0.95, P = 0.929；交互作用P = 0.096)。在OS亚组中，商议者发目下不同患者类别之间，PD-L1（+）组和（-）组的生涯期无各别。值得庄重的是，这种穷乏各别在接纳抗血管生成调养的患者(PD-L1（+）vs.（-）：HR 1.12, P = 0.753；交互作用P = 0.072)，以及接纳后续免疫调养的患者(PD-L1（+）vs.（-）：HR 0.37, P = 0.228；交互作用P = 0.019)中尤其显着。在第三代TKIs调养中，PD-L1（+）患者的PFS仍显赫较低（P = 0.002）。天然接纳第三代TKI调养的PD-L1（+）和PD-L1（-）患者的OS各别无统计学真理（P = 0.165），但PD-L1（+）患者的OS有较差的趋势（HR: 2.01，95% CI 0.75 ~ 5.34）。

图2

根据抗血管生成调营养层的PD-L1景色斟酌生涯期：

在一线调养中，抗血管生成调养皆集TKI调养显赫改善了PFS，从12.9个月延迟至22.4个月（P = 0.001）（图3A）。这一起集调养还显赫栽种了通盘调养时期的OS，将OS从44.5个月延迟至65.7个月（P = 0.014）（图3B）。在分析接纳抗血管生成调养的患者组的PD-L1景色时，商议者不雅察到该一线皆集调养在改善PD-L1（+）患者的PFS方面额外有用，将PFS从9.1个月延迟至25.7个月（P = 0.026）（图3C）。在归并组中，皆集调养显赫将OS从42个月延迟至53.5个月（P = 0.03）（图3D），达到了与PD-L1（-）患者荒谬的中位生涯期。关联词，对于PD-L1（-）患者，抗血管生成皆集调养组的OS和PFS无显着改善（P > 0.05）。

图3

二线TKI调养和后续免疫调养的PD-L1景色：

在本商议中，扼杀31例未进展患者、6例启动T790M突变患者和46例耐药后未检测突变的患者后，剩余110例患者中有55例（50%）在一线TKI调养耐药后发生T790M突变。其中，33例PD-L1（+）患者中的13例（39.3%）和77例PD-L1（-）患者中的42例（54.5%）（P = 0.212）有突变。这些患者随后接纳二线TKI调养，如若滥觞接纳第一代TKI调养，则改动为第三代TKI。分析暴露，PD-L1（+）患者的二线PFS略差，但无统计学显赫性（9.3个月vs. 14.7个月，P = 0.15）（图4A）。此外，免疫调养显赫改善了PD-L1（+）患者的总生涯期，从42个月延迟至68.4个月（P = 0.011），但对PD-L1（-）患者无改善（P = 0.45）（图4B、C）。

图4

讨 论

佩戴EGFR明锐突变的晚期NSCLC患者预后最佳。关联词，一些亚组的情况比其他亚组差，举例启动调养前EGFR突变和PD-L1检测均为阳性的患者。在本记忆性分析中，商议者在两个中心查验了193例接纳一线TKI调养的EGFR突变NSCLC患者。在对临床病理特征进行全面评估后，商议者发现PD-L1阳性患者比PD-L1阴性患者有更短的PFS和OS。即使在对多个身分进行改良后，这些发现仍然存在。

PD-L1抒发在EGFR突变NSCLC患者中的预后真理，额外是在TKI调养的PFS方面，仍然是一个正在进行的商议领域。大巨额商议和聚合分析标明，PD-L1抒发阳性或高抒发的患者频繁结局较差，这与本商议遏抑一致。值得庄重的是，商议者发目下接纳一线皆集抗血管生成调养的患者中，PD-L1抒发对预后的影响是不竖立的，PD-L1阳性亚组的PFS更长。

对于OS，PD-L1抒发的影响值得进一步商议。一项聚合分析标明，PD-L1高抒发的患者预后略差（P = 0.070）。探求到这一数值接近统计学显赫性，况兼商议数目有限，商议者对不同PD-L1景色下的OS进行了更驻守的分析。本商议遏抑暴露，总体而言，PD-L1阳性患者的OS较差。但在启动脑升沉患者等亚组中，OS各别无统计学真理。这教导PD-L1景色对OS的影响可能有限。此外，商议者发现，在接纳皆集抗血管生成调养和后续免疫调养的患者中，PD-L1景色险些对OS无影响。因此，天然PD-L1阳性可能对预后有较小影响，但皆集抗血管生成调养或后续免疫调养有用减弱了PD-L1阳性患者的OS缩小。

之前的商议主要网络在EGFR突变NSCLC患者PD-L1抒发的预后真理。关联词，对于何如改善PD-L1高抒发患者的结局，仍有很大的差距。本商议旨在通过探索一线TKI皆集调养的潜在疗效，为该领域的商议作念出孝敬。商议者要点商议了一线TKI皆集抗血管生成调养的疗效，尤其是在PD-L1抒发的情况下。本商议遏抑标明，这一起集调养显赫栽种了PD-L1阳性患者的PFS和OS，有用中庸了频繁与PD-L1高抒发斟酌的不良预后效应。这一改善可能是由于在PD-L1阳性肺腺癌中不雅察到VEGFA抒发增多，这一表象也在其他多样癌症中不雅察到。VEGF可通过多种道路影响免疫细胞。其中一个垂死的机制是通过增强改动性T细胞（Treg）的召募和活性，从而改动免疫鲁莽。此外，VEGF和其他促血管生成因子如血管生成素-2不错影响其他免疫细胞的功能，包括树突状细胞和巨噬细胞。VEGF可损伤树突状细胞的抗原提呈才能，改变其细胞因子的产生，从而影响全体免疫鲁莽。真理的是，抗血管生成调养似乎不错对消PD-L1刺激的促血管生成因子，额外是通过NSCLC细胞系中的STAT信号通路。据商议者所知，这是第一个根据EGFR突变东谈主群PD-L1抒发情况起义血管生成调养恶果进行分层的商议，因此，对于启动检测PD-L1阳性或高抒发的EGFR突变患者，一线TKI皆集抗血管生成调养可能是更好的聘用。

一些商议教导PD-L1景色与T790M突变发生率之间存在斟酌性。本商议支撑这一关联，发现PD-L1阳性患者的T790M突变较少。这可能为第三代TKI在一线调养中的讹诈提供更多的支撑。此外，商议者不雅察到接纳二线TKI调养的PD-L1阳性患者的预后略差，但各别无统计学真理。需要更大界限的商议来阐述PD-L1抒发对二线调养预后的影响。

Jinfei Si等东谈主报谈，接纳免疫查验点阻挠剂（ICIs）皆集抗血管生成调养的患者比接纳ICIs和化疗的患者有更长的PFS和OS。Yujing Li等东谈主发现，在调养耐药后PD-L1高抒发的EGFR突变患者中，后续免疫调养显赫改善了生涯。与这些发现一致，本商议根据不同的PD-L1景色对后续ICI调养进行的分析标明，即使在存在EGFR突变的情况下，PD-L1阳性患者也可从免疫调养中获益。这支撑在一线TKI调养失败后的PD-L1高抒发和EGFR突变患者中使用免疫调养，而在PD-L1阴性患者中未不雅察到这一获益。

在PD-L1抒发至极预后斟酌性领域，阈值的折服仍然是一个有争议的问题。天然之前的大巨额商议将50%定为远离PD-L1高抒发和低抒发的阈值，越来越多的根据标明PD-L1阳性和阴性之间的预后各别。最近的一项商议提议，20%的阈值可能更准确地响应了这些预后各别。鉴于不同抗体和实验要求导致的PD-L1抒发检测的显赫各别，这一建议尤其斟酌。鉴于EGFR突变患者频繁阐明出相配低的PD-L1抒发，本商议聘用了1%的尺度。该决定旨在有用处理PD-L1检测范例各别引起的异质性问题，从而栽种本商议遏抑在不同临床场景下的凡俗适用性和斟酌性。

目下的一个问题是，由于免疫调养对EGFR突变患者的疗效有限，因此很少对这些患者进行PD-L1抒发检测。关联词，基于本商议遏抑，商议者建议EGFR突变患者在开头一线TKI调养之前进行PD-L1抒发检测。PD-L1抒发水平可能对预后具有忖度价值，并可忖度皆集抗血管生成调养及后续免疫调养的疗效。

这项商议天然提供了有价值的视力，但也有一定的局限性。滥觞，其记忆性谋划和相对较小的样本量可能会引入一定经过的聘用偏倚，尽管这是意外的。其次，为了更有劲地阐述本商议遏抑，主张开展前瞻性临床考试，以呈报抗血管生成药物在EGFR突变和PD-L1抒发患者中的作用。改日的商议将提供更明确的根据，进一步考据本商议的论断。

参考文件：

Jin X, Pan Y, Cheng C, et al. Optimizing first-line TKI treatment efficacy in PD-L1-positive EGFR-mutated NSCLC: the impact of antiangiogenic agents. Front Pharmacol. 2024;15:1391972. Published 2024 Aug 5. doi:10.3389/fphar.2024.1391972